巧用细菌抗癌：2篇高分文聚焦肠球菌和工程菌,下面一起来看看本站小编生肖大师给大家精心整理的答案，希望对您有帮助

06 月 07 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：海氏肠球菌，工程益生菌，FMT，纳米药物，肠癌转移，CMS分类，癌症恶病质，结直肠癌起始，微生物组诊断。

Cell Death and Differentiation――[10.717]

① 海氏肠球菌引起胸腺细胞的异常迁移，并触发系统性和肿瘤内的产IFNγ和表达CD137的效应记忆性T细胞反应；② 海氏肠球菌激活肠上皮细胞中的自噬机制并介导了ATG4B依赖性抗癌作用，这可能是由于其能增加多胺的局部递送；③ 海氏肠球菌使宿主菌群变得富含双歧杆菌；④ 与活细菌相反，经巴氏灭菌的海氏肠球菌菌体或膜囊泡没有抗癌特性；⑤ 海氏肠球菌与CD137激动剂抗体、亚精胺或动物双歧杆菌的联合使用，或可取得最优的免疫治疗效果。

【主编评语】

肠道菌群的失调可预示癌症对免疫治疗的抵抗，而在多种肿瘤模型中，海氏肠球菌（Enterococcus hirae）定植可补偿癌症相关的失调，例如在抗生素处理小鼠中，肠球菌可恢复环磷酰胺的抗肿瘤效果，但机制未知。Cell Death and Differentiation近期发表的文章，发现海氏肠球菌活菌对于免疫、代谢、肠上皮和肠道菌群等都具有调节作用，促进抗肿瘤作用，或可用于规避目前肿瘤治疗的耐药性 。（@爱的抉择）

【原文信息】

Multifaceted modes of action of the anticancer probiotic Enterococcus hirae

2021-05-11, doi: 10.1038/s41418-021-00753-8

Microbiome――[11.607]

① 基于戊糖片球菌菌株构建工程益生菌，使其携带融合了分泌信号肽的治疗蛋白P8的编码基因，构成细菌给药系统，用于结直肠癌（CRC）治疗；② CRC异种移植小鼠模型中，该菌显著减少肿瘤体积并抑制肿瘤生长；③ 口服该菌后，AOM/DSS诱导的结肠炎相关CRC小鼠表现出息肉消退和菌群多样性恢复；④ 该菌可调节肠道菌群，减轻化学诱导的菌群失调；⑤ 与菌群平衡或失调有潜在关联的特定细菌类群（如Akk菌属或【【微信】】）与其他菌群成员间呈正或负相关。

【主编评语】

细菌可用来运送抗癌药物，但使用减毒致病菌会有毒性或感染的风险。乳酸菌安全可食用且通常对健康有益，是运送抗癌药物活载体的理想选择。Microbiome近期发表的文章，基于乳酸菌――戊糖片球菌，开发出一种递送P8治疗蛋白的工程益生菌给药系统，可在小鼠模型中抑制结直肠癌，并促进肠道菌群恢复平衡。（@爱的抉择）

【原文信息】

A synthetic probiotic engineered for colorectal cancer therapy modulates gut microbiota

2021-05-26, doi: 10.1186/s40168-021-01071-4

Nature Communications――[12.121]

① 一项多中心单臂的II期临床试验，招募25例经过高强度化疗和抗生素治疗的急性髓系白血病（AML）患者，接受自体粪菌移植（AFMT）；② 高强度化疗导致菌群的α多样性指数显著降低，同时伴随肠道菌群失调，微生物群落发生显著变化，以促炎性细菌家族为主；③ AFMT后，α-多样性指数恢复到初始平均水平，相似性指数反映了病人微生物群落的恢复，试验结果达到预先指定的终点；④ 治疗过程中没有发生严重性副作用事件，尤其是没有感染相关的并发症。

【主编评语】

急性髓系白血病（AML）经高强度化疗联合广谱抗生素，导致肠道菌群失调，促进病理状态，增加并发症的发生率。Nature Communications近期发表的文章，报道了一项利用自体粪菌移植（AFMT）治疗AML患者（经过化疗和抗生素治疗）的多中心单臂的II期临床试验，AFMT能够恢复病人失调的肠道菌群，说明对于接受高强度化疗和抗生素治疗的AML患者，AFMT用于恢复患者的肠道菌群是安全且有效的，在菌群丰富度和多样性系数等指标显示，AFMT很好地对患者的肠道菌群进行重建。（@爱的抉择）

【原文信息】

Gut microbiota persity after autologous fecal microbiota transfer in acute myeloid leukemia patients

2021-05-25, doi: 10.1038/s41467-021-23376-6

Ad【【微信】】――[15.84]

① 脂质体包裹PI3K?抑制剂IPI-549和光敏剂Ce6形成纳米药物LIC；② LIC进入结肠癌细胞CT26，激光照射产生活性氧ROS，导致肿瘤细胞的免疫原性死亡，同时释放钙网蛋白等免疫刺激信号，诱导T淋巴细胞介导的肿瘤细胞杀伤；③ IPI-549抑制MDSC的PI3K?信号，导致Arg1和ROS下调，促进MDSC凋亡，减少其对CD8+ T的免疫抑制；④ 机制上，LIC促进DC成熟和CD8+T细胞的浸润，同时减少免疫抑制Treg、MDSCs、M2样肿瘤相关巨噬细胞，显著抑制肿瘤生长。

【主编评语】

理想的肿瘤治疗方法是消除原发肿瘤，同时激发宿主的抗肿瘤免疫反应，防止肿瘤复发和转移。中山大学附属第三医院的Wei Bo和Shuai Xintao合作在Ad【【微信】】上发表文章，利用脂质体包裹PI3K?抑制剂IPI-549和光敏剂Ce6形成纳米药物LIC，LIC介导了光敏疗法和MDSC靶向免疫疗法的协同作用，通过光敏治疗诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，而MDSC靶向免疫治疗可减少MDSC对T细胞的免疫抑制，调节免疫微环境，显著抑制肿瘤生长。同时增加脾脏的效应记忆T细胞，或可形成良好的免疫记忆预防肿瘤的复发和转移。（@爱的抉择）

【原文信息】

Multifunctional Nanodrug Mediates Synergistic Photodynamic Therapy and MDSCs-Targeting Immunotherapy of Colon Cancer

2021-05-21, doi: 10.1002/advs.【【QQ微信】】

【【微信】】――[9.727]

① 对5项III期临床试验的2802例结直肠癌患者的11404个转移灶进行分析，转移灶对治疗的响应具有异质性；② 约60%的患者至少有一个病灶的反应与总体的肿瘤大小所反映出来的反应性相反；③ 病灶间异质性较高与病人较短的无进展生存期和总生存期有关；④ 靶向治疗联合标准化疗可减少病灶间的异质性，对肝脏的病灶治疗效果优于单纯化疗；⑤ 与肺和淋巴结转移病灶相比，肝转移病灶对治疗的良好反应（>30%的收缩率）与患者总生存期的延长相关。

【主编评语】

RECIST标准指南中，病变总数通常用于评估患者对治疗的客观反应，但这种评估忽略了转移瘤对治疗响应的异质性。【【微信】】近期发表的文章，对2802例结直肠癌患者的11404个转移灶进行分析，发现转移灶之间对治疗的响应性具有异质性。而且，转移瘤对治疗反应的时空异质性决定了药物的治疗效果和患者生存率，可用于改善目前的治疗评估方法和患者预后。（@爱的抉择）

【原文信息】

Spatiotemporal Heterogeneity Across Metastases and Organ-Specific Response Informs Drug Efficacy and Patient Sur【【微信】】cer

2021-02-15, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3665

Briefings in Bioinformatics――[8.99]

① 一致性分子亚型（CMS）的结直肠癌中，鉴定出235个功能性基因调控因子（FGR）；② FGR表现出显著的多组学改变，影响细胞系生长，并在肿瘤驱动基因和通路上富集；③ 不同CMS亚型中，相同FGR具有不同的作用，例如CMS1的抗肿瘤免疫通路主要被FGR（如STAT1和CREBBP）激活，而CMS2-4的抗肿瘤通路则被抑制；④ FGR介导免疫细胞受体结合配体的异常表达，调节CMS亚型的肿瘤微环境；⑤ FGR的表达特征形成一个更优的CMS分类标准，同时避免样品组成的影响。

【主编评语】

共有分子亚型CMS是影响结直肠癌预后和治疗的重要因素，而基因调控因子如染色质调控因子、RNA结合蛋白和转录因子等，是肿瘤特征的重要调控因子，两者之间是否存在关联？哈尔滨医科大学的李霞和Zhao Wenyuan合作在Briefings in Bioinformatics发表文章，整合分析一致性分子亚型（CMS）的结直肠癌的基因组、表观遗传组、转录组和相互作用网络，鉴定出主要的功能性基因调控因子（FGR），发现FGR能够调控CMS的核心致瘤过程/途径。并且，FGRs的表达特征是一个优化的CMS分类器，与金标准分类器的一致性为88%，同时避免样品组成的影响。（@爱的抉择）

【原文信息】

Multile【【微信】】ene regulators associated with consensus molecular subtypes of colorectal cancer

2021-04-19, doi: 10.1093/bib/bbab077

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle――[9.802]

① 癌症恶病质（C26）小鼠模型中葡萄糖代谢途径发生改变，氨基酸主要用于肝脏合成APR蛋白，而非为三羧酸循环和糖异生提供燃料；② 肝脏肉碱水平降低35%，磷脂酰胆碱途径的低激活或是肝脏脂肪变性的潜在原因；③ C26模型中，乙酸和丁酸含量降低，芳香族氨基酸代谢物减少，或导致肠道菌群的改变，而瘤胃科成员是导致丁酸盐下降的主要细菌；④ 肠道转运的双倍加速是影响C26模型肠道微生物组成和活性的关键因素，导致粪便中蛋白质和氨基酸的损失。

【主编评语】

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle近期发表的文章，将质子核磁共振（1H-NMR）代谢组学与16S rDNA测序相结合对癌症恶病质小鼠进行分析，揭示出小鼠的肝脏和肠道中可能与癌症恶病质相关的代谢途径，同时探讨了恶病质对肠道菌群组成、活性和肠道转运的影响。（@爱的抉择）

【原文信息】

Multi\compartment metabolomics and metagenomics re【【微信】】ntestinal disturbances in cancer cachectic mice

2021-02-17, doi: 10.1002/jcsm.12684

Gastroenterology――[17.373]

① X连锁基因缺失可用于量化人类结肠干细胞动力学，对KDM6A阴性克隆进行分析，发现KDM6A的丢失导致干细胞在隐窝内具有竞争优势；② KDM6A阴性克隆扩增5倍，增加隐窝分裂，但隐窝融合没有增加，隐窝的融合和分裂是独立调节的；③ 即使在相对较新的克隆扩张中，隐窝也能避免过度拥挤，从而在很大程度上达到环境密度；④ 隐窝扩散容纳新的隐窝，发生于整个生命周期。⑤ 定义出扩散不能容纳新隐窝的临界裂变率，KRAS激活突变可以超过该临界裂变率。

【主编评语】

结直肠癌（CRC）被认为是当结肠隐窝内累积的突变负荷超过一定的阈值，导致克隆性扩张和最终的肿瘤转化时产生的。因此，定量研究正常上皮中体细胞突变的固定和随后的扩增是了解结直肠癌发生的关键。Gastroenterology近期发表的文章，发现KDM6A的优势基因突变是通过隐窝分裂，而不是融合，显著扩增。隐窝扩散过程可以容纳新形成的隐窝达到一个阈值，超过这个阈值就可能导致息肉生长。与KRAS突变相关的裂变率增加，或为KRAS引发息肉提供一个潜在的解释。（@爱的抉择）

【原文信息】

A diffusion-like process accommodates new crypts during clonal expansion in human colonic epithelium

2021-04-22, doi: 10.1053/j.gastro.2021.04.035

Nature Communications――[12.121]

① 从物种和基因水平分析100万多个微生物特征与13个队列的7个宿主表型之间的关联性；② 冠状动脉疾病、炎症性肠病（IBD）和肝硬化具有链球菌属基因水平特征，2型糖尿病具有不同的宏基因组特征，但不与特定的物种或属相关联；③ 物种水平上，Solobacterium moorei与结直肠癌（CRC）的关联在模型中不一致，但基因水平分析显示出强烈的菌株特异性的基因关联；④ 其他独立的队列中，CRC和IBD中与疾病负相关的特征往往比疾病中富集的特征更难重复。

【主编评语】

Nature Communications近期发表的文章，提出微生物组疾病“结构”，即用一个识别模型选择相关联的平台将100万多个微生物特征与13个队列的7个宿主表型联系起来，通过量化微生物组疾病关联的保守性和异质性，并从基因水平的分析鉴定菌株特异性、交叉疾病、正向和负向的关联。研究或推动基于基因的跨疾病微生物组诊断。（@爱的抉择）

【原文信息】

Gene-le【【微信】】ures across diseases yield high-resolution microbiome diagnostic indicators

2021-05-18, doi: 10.1038/s41467-021-23029-8

感谢本期日报的创作者：orchid，爱的抉择，祁玉丽，白蓝木

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明年夏天，雪糕还会越来越贵吗？

作者 | 张展

编辑 | 石灿

陈乐在浙江杭州做媒体运营工作。2020年一个夏日夜晚，她在全家便利店看到了一支18块钱的雪糕。当时她的第一反应是：这个世界是不是疯了，怎么会有人在全家买一支将近20块钱的雪糕？

但是，两分钟后，陈乐扫码付了钱，撕开包装开始品味起这支对陈乐来说已属“天价”的雪糕――钟薛高，这款陈乐已经在小红书和微博上看到过无数次、但是从来没吃过的网红冰淇淋。

“我其实不是冰淇淋的忠实爱好者，最多一周吃一两支，而且更多还是吃在家里冰箱里屯着的和路雪。当时我只是太好奇了，到底是什么雪糕能这么火？为什么它就能卖到这么贵？然后我就想算了，贵就贵一些，买一支尝一尝。”陈乐回忆道。

2021年6月，以“贵”出名的钟薛高再次因“贵”出圈，一款售价66元的雪糕引发消费者热议：这么贵的雪糕到底是不是智商税？在失去了车厘子自由后，我们为什么又失去了雪糕自由？

根据欧睿国际咨询的数据，在2015年到2020年的5年间，中国整体冷饮的平均单价上涨了30%。比这个数字，来自一二线城市消费者的感受更为直观：原来在便利店3-5元就能买到的雪糕，现在不花上10块钱根本买不到。

那么，在过去的几年间，中国的冰淇淋到底是如何走上这样一条价格猛涨的“不归路”的？我们是否还有可能回到当初的“纯真岁月”？

让我们把时间拨回到2015年。

那个时候还没有钟薛高，在街边的便利店里你只要花3块钱就能买到一份简单的夏日快乐，家里冰箱里的雪糕还都是从批发部批发的。那一年，伊利推出了“挚恋草莓”，你可能还特地跑到小卖部里买来尝鲜。那时，你可能还没强烈地感受到中国冰淇淋市场的暗潮汹涌，更想不到当初的那份简单的快乐即将变得并不简单。

那时，伊利和蒙牛是中国冰淇淋市场的领头羊，特别是伊利，以超过10%的市占率稳坐头把交椅，而它们的市场地位在很大程度上是由不断推出的新品所巩固的。

2015年，伊利发布牛奶类冰品“伊利牧场”的高端产品线“甄稀”，依托液态奶事业部的奶源主打100%新鲜珍贵稀奶油。当年甄稀系列共推出5款产品，包括定价7元的香草冰淇淋、奶油核桃冰淇淋、提拉米苏冰淇淋以及定价4元的醇真原味、挚恋草莓棒式冰淇淋。

2016年，蒙牛推出蒂兰圣雪水果酸奶冰淇淋，包括蔓越莓、奇异果和黄桃等口味。同年，伊利 “甄稀”系列推出冷冻酸奶冰淇淋。

伊利“甄稀”系列 | 图源淘宝

作为一个高消费频率和低消费单价的品类，再加上它天然的享受消费属性，冰淇淋产品必须用不断的策略推陈出新来持续激发消费者的尝鲜欲望，刺激消费者的眼球和味蕾。时任伊利集团冷饮研发部资深经理的侯文举曾经在接受《中新网》采访时表示：“我们每年为什么推出很多新品？因为消费者看到新品就尝试品尝，如果满足了他的消费预期，就产生了二次购买，就成为了回头客。”

但是，推新品往往意味着涨价。2015到2018年间，伊利冷饮产品的平均出厂单价的涨幅达到了29%。涨价一方面是为了覆盖日益上涨的人工成本、研发和生产新品的前期投资以及高端原料带来的更高的原材料成本；另一方面则是为了获得更高的溢价，从而获取更多利润――2015年，伊利冷饮产品的毛利率为36%，而2018年就增长到了45%。

如果说伊利和蒙牛在那时还在依靠原有的产品组合在高端化的道路上一步一个脚印试探的话，那么“中街1946”在2015年的成立无疑将中街的勃勃野心展露无遗。

作为老牌民族冰淇淋企业，沈阳中街冰点最出名的产品就是“中街大果”，它和东北大板、马迭尔和长春饭店小奶油一同被网友称为“东北雪糕四天王”。

2015年，眼看着东北大板火遍全国、马迭尔门店迅速扩张，中街冰点坐不住了：他们找到专业的品牌运作方上海盛治广告公司，并提供生产和品牌授权，推出了“中街1946”这个主打中高端的品牌，以15元左右单价的冰淇淋为产品主力军。

中街1946的产品采用天然无添加的原料，提出“中式雪糕”的概念并通过包装、门店装修和口味等加以贯彻。这个新品牌一上市便获得了消费者的青睐：在2016年一举超过哈根达斯位列当年天猫“双11”的销量榜首，并在2019年成为了天猫首个冰淇淋类目年销售额破亿的品牌。

中街1946 | 图源微博

尽管中街1946在线上取得了亮眼的成绩，但是如果不是重度冰淇淋网购消费者，或者不是在逛街时刚好遇到中街1946的线下专卖店，你可能很难知道这个品牌。“火出圈”这件事，中街1946没有做到，钟薛高做到了。

在与中街的咨询协议到期之后，盛治广告的林盛在2018年初创办了钟薛高――一个大部分单品定价在10-20元的冰淇淋品牌。

与中街1946类似，钟薛高在原料、设计和价值主张上下足了功夫。在原料上，钟薛高选择上乘原材料，如吐鲁番盆地的红提、日本的抹茶、加纳的巧克力等。在设计上，钟薛高也走“中式雪糕”的路线，专门设计出了有中国建筑特色的“瓦片雪糕”，并在顶部雕刻了回字纹，在外包装上采用了“祥云”和“生肖”等元素。在价值主张上，钟薛高充分满足了消费者对于品质生活和独特个性的渴望。

钟薛高 | 图源天猫

万事俱备，只欠东风了――那股把好产品吹入消费者心智的风。

钟薛高选择借社会化媒体的风，打出社会化营销组合拳。钟薛高在微博上与KOL合作，借助KOL的流量加大品牌曝光；在小红书上投放种草笔记，让消费者加深对产品和品牌的理解，并可立即转化到小红书店铺实现购买；与李佳琦、罗永浩等头部直播博主合作，在淘宝和抖音上进行直播带货，进一步缩短消费者的决策链路；投放朋友圈广告，借助微信这一巨大流量池渗透在其他平台无法触及到的消费者。

除此之外，钟薛高还努力尝试跨界合作，比如和三只松鼠、泸州老窖、五芳斋、哇哈哈AD钙奶等品牌推出联名款，引发了消费者自发传播，提升了品牌热度。

于钟薛高而言，这些市场策略帮助它实现了销量奇迹――2019年全渠道商品交易总额过亿，2020年仅上半年在淘宝和天猫上的销售额就达到了1.28亿元；而于整个行业而言，钟薛高直接拉高了消费者对冰淇淋的期待――原来还能有这样的冰淇淋？

赵斯乐是上海的一名广告行业从业者。她回忆道，因为那段时间钟薛高太火了，行业内都在学习它的成功营销经验，公司网购了好几箱不同口味的钟薛高。

“大家吃了真的赞不绝口，比如那个AD钙奶的口味吃起来真的就像是AD钙奶，而不像别的雪糕有很重的香精味，还有那个粽子口味的吃起来就像粽子一样，糯米很好吃。”赵斯乐说，“后来办公室里的人都在自己家里网购了钟薛高，明显能感觉到大家对雪糕的要求提升了，因为市面上能做到这么好的雪糕确实不常见。”

张皓在北京从事金融工作。他说自己对雪糕的要求是比较严格的。“冰淇淋很重要的是牛奶和巧克力的口感。钟薛高的牛奶味特别厚重，甚至比哈根达斯的牛奶口感还要好，更别提伊利的‘火炬’那种便宜又量大的冰淇淋了。巧克力的话也会优先选择钟薛高，以前也会吃梦龙，但是梦龙的口感会更腻。现在基本不吃比较低端的牛奶和巧克力冰淇淋了，口感根本没法比。”

越来越挑剔的消费者创造了一个越来越大的中高端冰淇淋市场，吸引了越来越多的玩家。

2018年7月，喜茶在北上广深的共4家门店推出了冰淇淋产品，拓展了冰淇淋业务线，其中，甜筒装的“茶王冰淇淋”售价为9元、杯装的“波波冰淇淋”卖16元。2020年，喜茶与和路雪合作推出联名款雪糕，进驻便利店渠道。同年，喜茶上线天猫旗舰店，拓展线上冰淇淋版图。

传统冰淇淋企业也纷纷出手。

2019年4月，伊利上线全新冰淇淋高端品牌“NOC须尽欢”，单支定价在20元左右。它的造型采用树叶的形状，原料则选用希腊活菌发酵而成的酸奶和纯鲜果蔬汁制作成的软挂皮，并邀请音乐剧演员郑云龙担任代言人。2019年7月，雀巢在中国引入了安缇亚朵Gelato意式冰淇淋，定位超高端市场，在天猫上销售，单个定价在40-50元。

伊利NOC须尽欢 | 图源微博

钟薛高的创始人林盛就曾将2019年称为“中国冰淇淋元年”。这一名词揭示了中国冰淇淋市场的蓬勃之势。

其实，中国市场上从来不缺中高端的冰淇淋，毕竟哈根达斯在上个世纪90年代就进入了中国市场。但为什么在近几年中高端产品才开始呈井喷之势、消费群体不断延展呢？

固然在很大程度上这归功于消费升级的大趋势和企业的市场教育，但电商和便利店这两大渠道的功劳绝对不可忽视。

根据欧睿国际对中国冰淇淋市场分渠道的零售额占比的统计，电商的份额从2016年的0.9%增长到2020年的4.7%，便利店的份额从2016年的2.9%上涨到2020年的15.7%。尽管与传统商超超过50%的份额相比，电商和便利店还是有些“小巫见大巫”了，但是它们却成为了冰淇淋高端之路上的助力器。

最初，作为线下品牌的马迭尔和中街1946均在2016年入驻电商平台。对于他们来说，如果想要避免和线下门店的渠道冲突、又想进一步拓展消费场景和客群的话，走到线上就成为了必然之举。

与他们的成长路径不同，钟薛高创办时是一个纯线上品牌。一方面，作为一个完全初创的品牌，钟薛高没有成熟或可利用的线下渠道，那么，线上渠道就成为了快速进入市场的不二之选；另一方面，钟薛高本身所拥有的互联网基因，决定了线上渠道会缩短消费者的决策链路――看到微博后产生兴趣立马打开淘宝搜索，或是看到直播介绍钟薛高后立马下单。

尽管我们现在看到了冰淇淋电商的繁荣，但是我们不能否认的一个事实是：冰淇淋的电商发展是滞后于中国整体的电商发展的。对一般的消费品而言，电商平台早在2016年便成为重要渠道，但对冰淇淋而言，2016年的电商占比仅有不到1%。

冰淇淋的电商化一直都是个难题：一方面难在冷链运输的基础设施上，另一方面难在价格和成本控制上。

沈北淘宝网店运营培训 各个地区网店运营职位数综合分析

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